Sandra Blasco-Benito, Estefanía Moreno, Marta Seijo-Vila, Isabel Tundidor, Clara Andradas, María M Caffarel, Miriam Caro-Villalobos, Leyre Urigüen, Rebeca Diez- Alarcia, Gema Moreno-Bueno, Lucía Hernández, Luis Manso, Peter J McCormick, Luca Bibic, Cristina Bernadó-Morales, Joaquín Arribas, Meritxell Canals, Vicent Casadó, Enric I Canela, Manuel Guzmán, Eduardo Pérez-Gómez, Cristina Sánchez

Therapeutic targeting of HER2-CB2R heteromers in HER2-positive breast cancer

Proc Natl Acad Sci U S A. (2019) Feb 26;116(9):3863-3872

DOI: 10.1073/pnas.1815034116

RESUMEN

El cáncer de mama es una de las principales causas de muerte entre las mujeres en el mundo occidental. Todas las subclasificaciones de esta patología distinguen un subgrupo que se caracteriza por la expresión anormalmente alta del oncogén HER2. En este trabajo describimos un nuevo mecanismo de control de su actividad: la heteromerización con el receptor de cannabinoides CB2R. Estudios previos de nuestro grupo han demostrado que los cannabinoides, compuestos activos de la marihuana, producen efectos antitumorales en distintos modelos celulares y animales de cáncer de mama a través de la activación del receptor CB2R. En este trabajo se describe la interacción física entre HER2 y CB2R, y se analiza la funcionalidad de estos complejos. Por un lado, el análisis de varias colecciones de muestras humanas nos ha permitido concluir que la expresión de los heterómeros HER2-CB2R en cáncer de mama se asocia con un mal pronóstico de las pacientes. Por otro, hemos demostrado que la rotura de estos heterómeros produce respuestas antitumorales induciendo la inactivación y degradación de HER2 y activando señales de muerte a través de CB2R. Estos resultados presentan a los receptores HER2-CB2R como potenciales herramientas con valor pronóstico y como nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer de mama HER2-positivo.