de Salas-Quiroga, A., García-Rincón, D., Gómez-Domínguez, D., Valero, M., Simón-Sánchez, S., Paraíso-Luna, J., Aguareles, J., Pujadas, M., Muguruza, C., Callado, L.F., Lutz, B., Guzmán, M., de la Prida, L.M., Galve-Roperh, I.
Long-term hippocampal interneuronopathy drives sex-dimorphic spatial memory impairment induced by prenatal THC exposure
(2020) Neuropsychopharmacology, 45 (5), pp. 877-886.
DOI: 10.1038/s41386-020-0621-3
RESUMEN
La exposición prenatal a cannabinoides interfiere en el desarrollo cerebral, alterando la diferenciación y conectividad neuronal, con consecuencias funcionales deletéreas en la edad adulta. Entre los más de 100 compuestos activos del cannabis, el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) es el más relevante dada su abundancia y la capacidad de actuar sobre los receptores cannabinoides de tipo 1 (CB1R). La exposición prenatal a cannabinoides difiere en gran medida de su administración en la edad adulta pues, durante el desarrollo embrionario, la localización, abundancia y función de CB1R son completamente distintas a las del adulto. Trabajos previos de este y otros grupos han contribuido a caracterizar el sustrato neurobiológico de la acción prenatal del THC y definir sus consecuencias funcionales, sin embargo, es un tema en el que aún hay mucho por explorar. En este trabajo investigamos, utilizando modelos murinos, el impacto de la exposición prenatal a THC sobre el desarrollo de interneuronas GABAérgicas, fundamentales para el correcto funcionamiento de los circuitos neuronales, así como potenciales diferencias entre sexos. La administración de este cannabinoide a ratonas gestantes durante una ventana temporal restringida del desarrollo embrionario condujo a una reducción persistente del número de interneuronas hipocampales positivas para el neuropéptido colecistoquinina (CCK+), exclusivamente en los machos de la descendencia. Así miso, esta deficiencia conllevó alteraciones específicas asociadas a la función hipocampal, como defectos de memoria espacial, ritmopatías y mayor susceptibilidad a sufrir crisis epilépticas ante la exposición a un fármaco convulsivo únicamente en la descendencia masculina. Además, mediante el uso de modelos knockout condicionales, fuimos capaces de identificar el CB1R presente en interneuronas GABAérgicas en desarrollo como el principal sustrato neurobiológico de la acción prenatal del THC, y por tanto responsable de los defectos descritos. En conclusión, este trabajo describe el mecanismo responsable de parte de los defectos cognitivos y funcionales observados tras una exposición prenatal a THC y apunta a un dimorfismo sexual en el que la descendencia masculina es más susceptible a dichos efectos deletéreos. En un marco sociocultural en el que, dado su gran potencial terapéutico, terapias basadas en cannabinoides están ganando peso en todo el mundo, es importante describir situaciones en las que, generalmente por tratarse de un contexto inmaduro, la exposición a cannabinoides pudiera tener efectos adversos.
