Pamplona R, Jove M, Mota-Martorell N, Barja G

Is the NDUFV2 subunit of the hydrophilic complex I domain a key determinant of animal longevity?

FEBS J. 2021 Jan 17

DOI: 10.1111/febs.15714

RESUMEN

Fuimos invitados a publicar ese artículo de revisión, porque recientemente habíamos publicado este otro artículo que es el que tiene resultados nuevos de la proteómica y transcriptómica del complejo I mitocondrial comparado entre especies de mamíferos: N. Mota-Martorell, M. Jové, I. Pradas, I. Sánchez, J. Gómez, A., G. Barja and R. Pamplona."Low abundance of NDUFV2 and NDUFS4 subunits of the hydrophilic complex I domain and VDAC1 predicts mammalian longevity" Redox Biology 34 (2020) Jul; 34:101539. doi: 10.1016/j.redox.2020.101539. Este artículo es algo muy especial. Nuestro grupo trabajó desde 1990 en la búsqueda de cual es el sitio en la cadena respiratoria mitocondrial donde ocurre la menor producción de radicales libres derivados del oxígeno (mitROSp) de las especies animales longevas (que habíamos estudiado en detalle en el pasado en aves y mamíferos) comparadas con las de vida corta, y que es una de las causas del envejecimiento. Después de muchos estudios nuestros que dieron lugar a más de 10 o 20 publicaciones, localizamos ese sitio en el complejo I mitochondrial. Además también vimos que es en ese mismo complejo donde desciende la mitROSp en las restricciones calórica, de proteínas, y de metionina solo (tres manipulaciones que aumentan la longevidad media y máxima del individuo en mamíferos). Buenas noticias, pero problemático para intentar alargar la vida de un individuo disminuyendo la velocidad del envejecimiento (nuestro objetivo final desde siempre: para llegar a los 90 años de edad, por ej., con un cuerpo que está como a los "40" de ahora). Pero "malas" noticias también porque el complejo I es una de las proteínas más grandes de la célula (casi 1 millón de daltons en H.s.) y tiene unos 45 polipéptidos (45 genes). ¿Cuál de esos 45 es el responsable de la producción de ROS y de variar la longevidad?; y en cuál de los 3 tipos de transportadores electrónicos postulados dentro del complejo I? (los 7 FeS clusters, la flavina-FMN, o la ubiquinona-Q?. Distintos investigadores apoyan a uno de esos tres. Nosotros en 2001 y un grupo italiano en 2002, apoyamos que sea uno de los FeSs clusters (todos en el domino hidrofílico del complejo I). Un artículo en Nature (Satomi Miwa et al., 2014)consiguió hacer la proteómica bastante completa de toda la ETS mitocondrial (carísimo de hacer) en la restricción calórica (CR), en mutantes longevos y con la edad, en el ratón. Y vieron que, de los dos dominios del complejo hidrofílico, la mitROS donde bajaba en la CR era en el dominio hidrofílico, que tiene los FeSs y la flavina. Eso descartaba a la ubiquinona (apoyada por la mayoría de los grupos anglosajones incluido el más potente de Martin Brand, Cambridge, Buck Institute, CA). ¿Pero cómo avanzar más? ¿Y sin apoyo económico alguno? (a mí me lo retiraron en 2015 tras tenerlo ininterrumpido desde 1988!, análogamente a ahora, que me lo han puesto tan difícil con la docencia que me he tenido que jubilar en septiembre pasado...). Pues gracias a la colaboración con Reinald Pamplona (Univ. Lleida) y otros 4 o 5 grupos catalanes que aportaron técnicas a costo reducido, hemos conseguido realizar un estudio proteómico del ese dominio hidrofílico en 5 polipéptidos clave que seleccioné como sospechosos en base a diversos trabajos previos, incluyendo, afortunadamente para nosotros, la obtención reciente de la estructura molecular del complejo hasta a 3 Amstrongs de resolución incluso en mamíferos por John Walker -MRC,Cambridge- y Leonidas Sazanov en Austria -ISC Klosterneuburg) en ocho especies de mamíferos con diferentes longevidades máximas (desde los 3,5 años del ratón a los 56 del caballo). Este trabajo nuestro en Redox Biol. 2020 es el primer estudio proteómico y transcriptómico que se realiza en el complejo I comparado entre especies diferentes (mamíferos aquí). Y resulta que parece que hemos acertado en la selección de subunidades que hicimos. De entre ellas, el mejor candidato a productor de ROS implicado en la longevidad es NDUFV2, que es también uno de los que másdescendía en cantidad en la CR en el Nature de 2014. Además, NDUFV2 contiene el FeS cluster N1a, que es el de potencial redox de punto medio más negativo (-300 y pico mV), y está situado en una desviación de la ruta electrónica por dentro del complejo. No estaba claro para qué servía enviar un electrón a N1a si no podía volver (por el desvío) al siguiente FeS cluster de la vía electrónica (FeS N3) porque la distancia entre ambos ahora sabemos que es un "abismo" de unos 22 Amstrongs, y se sabe que el electrón, por restricciónes quimico-físicas, sólo puede saltar como máximo unos 14 Amstrongs. Había otra hipótesis sobre ese desvío via N1a (NDUFV2) que No es incompatible con la nuestra que plantea queNDUFV2 es el regulador principal de la mitROSp ligada a la longevidad en el complejo I. Si la hipótesis es correcta, nos permitirá su manipulación porque se trata de 1 sólo gen. Ahora, aunque me he jubilado, nos acaban de conceder un proyecto Retos trianual tripartito junto con la Universidad de Granada y la de Sevilla (IP José Quiles) y vamos a probar a intentar disminuir de forma graduada la cantidad de NDUFV2 (como ocurre desde la rata y el ratón, a la vaca o el caballo) pero experimentalmente, en el nemátodo C. elegans, dándole simplemente de comer el RNAi del genndufv2 correspondiente (la cantifdad de RNAm de NDUFV2, por PCR digital, también correlacionó con longevidad en nuestro estudio), y ver si produce menos mitROSp y si sube la longevidad del animalito. Parece que por fin estamos llegando al final del camino después de 41 años de investigaciones. Menos mal que tengo muchos amigos científicos en todas partes y voy a poder seguir con el tema aunque esté en mi casa, sin un euro para investigación y un PC con windows XP (ese fué el último problema...)