García-Fojeda B, Minutti CM, Montero-Fernández C, Stamme C, Casals C

Signaling Pathways That Mediate Alveolar Macrophage Activation by Surfactant Protein A and IL-4

Front Immunol. 2022 Apr 4;13:860262

DOI: 10.3389/fimmu.2022.860262

RESUMEN

Tras un daño o una infección se activa una respuesta inflamatoria, necesaria para combatir al patógeno, seguida de una respuesta anti-inflamatoria encaminada a reparar el tejido y restaurar la homeostasis. Los macrófagos son las células del sistema inmune con un papel principal en orquestar la reparación tisular, activados alternativamente en respuesta a la interleuquina 4 y 13 (IL-4/13). En el pulmón, los macrófagos alveolares integran la señal de la IL-4 y de la proteína del surfactante SP-A para activar el programa de reparación tisular, mediante un mecanismo intracelular aún desconocido. En este trabajo hemos diseccionado los mecanismos de señalización que activan IL-4, SP-A e IL-4+SP-A en macrófagos alveolares. SP-A, a través de la unión a su receptor myosin 18A, aumenta la activación de STAT6 y Akt inducidas por IL-4. El bloqueo de la actividad de la PI3K interrumpe el efecto de la SP-A en la señalización por IL-4. La SP-A activa dos ejes de señalización dependientes de PI3K. El eje PI3K/Akt activa a mTORC1 para aumentar la activación alternativa y proliferación de macrófagos que induce IL-4, e inactiva a GSK3-α/β inhibiendo su efecto anti-proliferativo. Por otro lado, el eje PI3K/PKCζ conecta a la PI3K con la fosforilación de STAT6 para alcanzar una mayor activación alternativa. La activación de mTORC1 y mTORC2 por IL-4+SP-A es consistente con que ambos agonistas aumentan de forma sinérgica la respiración mitocondrial y la glicolisis, ambas necesarias para producir energía e intermediarios metabólicos para la biosíntesis y la proliferación. En conclusión, la SP-A activa rutas de señalización dependientes de PI3K que amplifican la respuesta a IL-4 y la adquisición del programa de reparación tisular en macrófagos alveolares.